Najstariji ostaci ljudskih naseobina ovog kraja pronađeni su u okolini Despotovca. Iz neolita na području Resave otkrivena su veća naselja u Medveđi, Milivi i Strmostenu. Pri izvođenju zemljanih radova i sada se ovde nalazi raznovrstan arheološki materijal. U velikoj pećini kod Strmostena nađeni su delovi zemljanih sudova, a u radoševoj pecini jedan kameni čekić. Dvorana "Predvorje istorije" u Resavskoj pećini je tako nazvana jer je bila naseljena u praistoriji.Iz bronzanog doba potiču kamene sekire i jedna bronzana grivna pronađena kod Stenjevca. Gornju Resavu naseljavala su  tračka plemena Tribali i Mezi. U rimskom periodu ovde se živelo, jer su Rimljani bili poznati rudari i ljubitelji toplih i mineralnih voda kojih ovde ima. Na tlu Despotovca, iznad banje, nadjeni su rimski novac, strelice i cigle. Oblast Gornje Resave bila je u sastavu rimske provincije Mezije.Najveća promena etnickog sastava, dogodila se najezdom Slovena u VII veku. Oni su osnovali svoju državu, koja u vreme despota Stefana Lazarevića najviše slavi ovaj kraj. Centar srpske države, posle kosovskog boja 1389. godine, biva pomeren ka severu, u moravsku Srbiju i tada Resava postaje žarište duhovnosti i kulture. Iako su to poslednji dani srpske države, u moravskoj Srbiji cveta kultura i nastaje niz zadužbina od kojih je najveća i najznačajnija manastir Resava(Manasija).Despotovac se prvi put pominje 1381. godine kao selo Voinci (Vojnik) u povelji darovnici kneza Lazara, koji osniva manastir i vlastelinstvo Svetog Uspenja Gospodnjeg u Ravanici.U vreme petovekovne turske vladavine, Despotovac je obično selo pod imenom Vojnik. Selo je delilo sudbinu ostalih resavskih sela: naseljavano i raseljavano, dočekalo je oslobođenje od Turaka. Austrijskim spisima iz 1783. godine Vojnik (Despotovac) ima 30 hrišćanskih kuća. Po oslobodjenju od Turaka, Resava je jedan od dva sreza Ćuprijskog okruga, sa centrom u Paraćinu i Svilajncu. Zbog udaljenosti sreskog centra Svilajnca za stanovnike Gornje Resave, pitanje stvaranja trećeg sreza u ćuprijskom okrugu bilo je potezano u više navrata. Oko pitanja novog sreza razviće se borba izmedju sela Velikog Popovića, s jedne i manastira Manasije sa selom Vojnik s druge strane. Njihov rivalitet dugo je trajao. Godine 1882. kralj Milan Obrenović donosi odluku da se selo Vojnik ubuduće zove Despotovac u znak sećanja na despota Stefana Lazarevića, koji je tu od 1407. do 1418. podigao Manasiju. Istovremeno, ovim ukazom od 17. juna 1882. godine, Despotovac je proglašen i za varošicu."Tako je ćuprijski okrug dobio tri sreza i sreska centra: Svilajnac, Despotovac i Paraćin. Posle proglašenja za sreski centar, Despotovac se intezivnije razvija na osnovu šumskog i rudnog bogatstva.